W ostatnich latach rozwój leków wpływających na gospodarkę metaboliczną bardzo przyspieszył. Najpierw dużą popularność zdobyły selektywne agonisty receptora GLP-1, następnie pojawiły się cząsteczki oddziałujące jednocześnie na GLP-1 i GIP, a obecnie badane są związki aktywujące jeszcze większą liczbę szlaków metabolicznych.

Dobrym przykładem tej ewolucji są trzy substancje: semaglutyd, tirzepatyd i retatrutyd.

Choć wszystkie są związane z regulacją apetytu, gospodarki glukozowej i masy ciała, różnią się mechanizmem działania oraz statusem regulacyjnym.

Najważniejsza różnica wygląda następująco:

• semaglutyd działa na receptor GLP-1,

• tirzepatyd działa na receptory GLP-1 i GIP,

• retatrutyd działa na receptory GLP-1, GIP oraz glukagonu.

Nie oznacza to jednak, że można traktować te substancje jak prostą skalę „słaby – mocniejszy – najmocniejszy”. Każdy z tych związków ma inny profil farmakologiczny, a wyniki badań pochodzą z różnych protokołów klinicznych.

Semaglutyd – agonista receptora GLP-1.

Semaglutyd jest długo działającym agonistą receptora GLP-1, czyli glukagonopodobnego peptydu 1.

GLP-1 jest hormonem inkretynowym wydzielanym fizjologicznie w przewodzie pokarmowym w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Pobudzenie jego receptora wpływa między innymi na zależne od glukozy wydzielanie insuliny, ograniczenie wydzielania glukagonu oraz sygnały związane z sytością.

Mechanizm działania GLP-1 jest dobrze opisany w literaturze naukowej i stanowi podstawę działania kilku zarejestrowanych leków metabolicznych.

Jednym z najważniejszych badań dotyczących wpływu semaglutydu na masę ciała było badanie STEP-1.

Wzięli w nim udział dorośli z nadwagą lub otyłością bez cukrzycy. Po 68 tygodniach średnia zmiana masy ciała w grupie semaglutydu wynosiła około –14,9%, podczas gdy w grupie placebo około –2,4%.

Badanie to było jednym z kluczowych dowodów pokazujących, jak duży wpływ na masę ciała może mieć selektywna aktywacja receptora GLP-1.

Tirzepatyd – jednoczesna aktywacja GLP-1 i GIP.

Tirzepatyd reprezentuje kolejny etap rozwoju tej klasy cząsteczek.

Jest agonistą dwóch receptorów:

GLP-1 oraz GIP.

GIP, czyli glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, jest drugim ważnym hormonem inkretynowym.

Połączenie aktywności GLP-1 i GIP w jednej cząsteczce pozwoliło uzyskać profil farmakologiczny różniący się od klasycznych agonistów GLP-1.

W badaniu SURMOUNT-1, obejmującym osoby z otyłością lub nadwagą, średnia redukcja masy ciała po 72 tygodniach wynosiła zależnie od badanej grupy od około 15,0% do 20,9%, podczas gdy w grupie placebo było to około 3,1%.

Tirzepatyd był również bezpośrednio porównywany z semaglutydem.

W badaniu SURPASS-2 przeprowadzonym u osób z cukrzycą typu 2 tirzepatyd powodował większą redukcję HbA1c oraz większy spadek masy ciała w porównaniu z semaglutydem stosowanym w badanej grupie porównawczej.

To ważna różnica metodologiczna, ponieważ SURPASS-2 było rzeczywistym badaniem typu head-to-head, a nie porównaniem wyników pochodzących z dwóch niezależnych badań.

Retatrutyd – potrójny agonista receptorów.

Retatrutyd, znany również pod kodem rozwojowym LY3437943, jest kolejną generacją badanych agonistów metabolicznych.

W jednej cząsteczce łączy aktywację trzech receptorów:

GLP-1R, GIPR oraz GCGR, czyli receptora glukagonu.

To właśnie obecność komponentu glukagonowego odróżnia retatrutyd od tirzepatydu.

Semaglutyd działa na jeden receptor.

Tirzepatyd na dwa.

Retatrutyd na trzy.

Nie jest to jednak wyłącznie zwiększenie liczby receptorów.

W badaniach przedklinicznych nad LY3437943 autorzy wskazywali, że aktywność GLP-1 i GIP może wpływać na ograniczenie poboru energii i poprawę metabolizmu glukozy, podczas gdy aktywacja receptora glukagonu może dodatkowo oddziaływać na wydatek energetyczny.

Takie połączenie stworzyło koncepcję pojedynczej cząsteczki oddziałującej jednocześnie na kilka uzupełniających się mechanizmów metabolicznych.

Retatrutyd – wyniki badania fazy 2.

Jedną z najważniejszych publikacji dotyczących retatrutydu było badanie fazy 2 opublikowane w 2023 roku w „New England Journal of Medicine”.

Badanie obejmowało osoby dorosłe z otyłością lub nadwagą i co najmniej jednym powikłaniem związanym z nadmierną masą ciała.

Po 48 tygodniach obserwowano zależną od badanej grupy redukcję masy ciała.

W najwyższych ocenianych grupach średnia redukcja masy ciała sięgała około 24% wartości wyjściowej.

Był to wynik, który zwrócił dużą uwagę środowiska naukowego, jednak należy pamiętać, że było to badanie fazy 2.

Oznacza to, że skuteczność oraz bezpieczeństwo cząsteczki nadal wymagały potwierdzenia w większych badaniach fazy 3.

Retatrutyd a cukrzyca typu 2.

Retatrutyd był również badany u osób z cukrzycą typu 2.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie „The Lancet” obserwowano zarówno poprawę kontroli glikemii, jak i istotną redukcję masy ciała.

Wyniki te potwierdziły, że potrójny agonizm GIP/GLP-1/glukagon może mieć istotne znaczenie nie tylko w badaniach nad otyłością, ale także w szerzej rozumianych zaburzeniach metabolicznych.

Semaglutyd, tirzepatyd i retatrutyd – najważniejsze różnice.

Najprościej przedstawić je w tabeli:

Ta tabela dobrze pokazuje rozwój koncepcji agonistów wieloreceptorowych.

Nie oznacza jednak, że liczba aktywowanych receptorów automatycznie przekłada się na proporcjonalnie większy efekt.

Na działanie konkretnej substancji wpływają również między innymi:

powinowactwo do receptorów, czas działania, farmakokinetyka, ekspozycja na lek oraz sposób aktywowania poszczególnych szlaków metabolicznych.

Czy można porównać wyniki badań procent do procenta?

To jeden z najczęściej popełnianych błędów.

Często można spotkać uproszczone zestawienie:

semaglutyd około 15%

tirzepatyd około 21%

retatrutyd około 24%

Takie liczby mogą być pomocne jako ogólna ilustracja wyników poszczególnych programów badań, ale nie stanowią bezpośredniego porównania trzech substancji.

STEP-1, SURMOUNT-1 oraz badanie fazy 2 retatrutydu były osobnymi badaniami.

Różniły się między innymi:

• liczbą uczestników,

• populacją,

• czasem obserwacji,

• kryteriami włączenia i wykluczenia,

• sposobem prowadzenia badania,

• ocenianymi punktami końcowymi.

Dlatego nie można na podstawie samych wartości procentowych stwierdzić, że jedna cząsteczka jest dokładnie określony procent „silniejsza” od drugiej.

Podobne zastrzeżenie metodologiczne dotyczy porównywania STEP-1 i SURMOUNT-1.

Co daje dodatkowa aktywacja receptora glukagonu?

To właśnie ten element sprawia, że retatrutyd jest szczególnie interesujący z punktu widzenia badań.

Glukagon jest hormonem kojarzonym przede wszystkim z regulacją stężenia glukozy, ale jego receptor uczestniczy również w szerszej regulacji gospodarki energetycznej.

Koncepcja retatrutydu zakłada wykorzystanie aktywności glukagonowej w sposób kontrolowany i połączenie jej z sygnalizacją GLP-1 oraz GIP.

Autorzy badań nad LY3437943 wskazywali, że może to umożliwiać jednoczesne oddziaływanie na pobór energii, metabolizm glukozy oraz wydatek energetyczny.

Właśnie dlatego retatrutyd określa się często jako potrójnego agonistę GIP/GLP-1/glukagon.

Czy retatrutyd jest już lekiem?

Nie.

To bardzo ważne rozróżnienie.

Semaglutyd i tirzepatyd są substancjami czynnymi wykorzystywanymi w zarejestrowanych produktach leczniczych.

Retatrutyd pozostaje natomiast kandydatem na lek będącym w programie badań klinicznych.

Nie jest obecnie zarejestrowanym produktem leczniczym.

Dlatego informacji z badań retatrutydu nie należy traktować jako instrukcji stosowania ani rekomendacji terapeutycznej.

Lek kliniczny a materiał badawczy.

W przypadku tego typu substancji trzeba również oddzielić dwie kwestie.

Wyniki badań klinicznych dotyczą konkretnych produktów wykorzystywanych w kontrolowanych warunkach, o określonej tożsamości, czystości i zawartości substancji czynnej.

Badania prowadzone są zgodnie z protokołem, pod kontrolą zespołu medycznego i z systematycznym monitorowaniem zdarzeń niepożądanych.

Materiał oferowany jako odczynnik lub materiał badawczy jest inną kategorią produktu.

Wyników uzyskanych w badaniach klinicznych nie można automatycznie przenosić na materiały znajdujące się poza obrotem lekowym.

Dotyczy to również retatrutydu, który dodatkowo sam pozostaje substancją eksperymentalną.

Która koncepcja jest najbardziej zaawansowana?

Patrząc wyłącznie na mechanizm działania można powiedzieć, że rozwój tej klasy cząsteczek przebiegał w kierunku agonizmu wieloreceptorowego:

GLP-1 → GLP-1/GIP → GLP-1/GIP/glukagon

Semaglutyd pokazał znaczenie aktywacji GLP-1.

Tirzepatyd rozszerzył tę koncepcję o receptor GIP.

Retatrutyd bada możliwość wykorzystania dodatkowego komponentu glukagonowego.

Nie należy jednak utożsamiać bardziej rozbudowanego mechanizmu z automatycznie lepszym profilem klinicznym.

Ostateczna ocena każdej substancji musi uwzględniać nie tylko skuteczność, lecz również bezpieczeństwo, tolerancję, trwałość efektów oraz wyniki dużych badań klinicznych.

Podsumowanie.

Semaglutyd, tirzepatyd i retatrutyd reprezentują trzy różne podejścia do farmakologicznej aktywacji szlaków metabolicznych.

Semaglutyd jest agonistą receptora GLP-1.

Tirzepatyd łączy agonizm GLP-1 i GIP.

Retatrutyd aktywuje jednocześnie GLP-1, GIP oraz receptor glukagonu.

Dotychczasowe badania wskazują, że rozszerzenie liczby aktywowanych receptorów może prowadzić do bardzo interesujących efektów metabolicznych.

Jednocześnie wyniki pochodzące z osobnych badań nie powinny być traktowane jako bezpośredni ranking substancji.

Szczególnie w przypadku retatrutydu trzeba pamiętać, że pozostaje on cząsteczką eksperymentalną znajdującą się w programie badań klinicznych i nie jest obecnie zatwierdzonym lekiem.

Bibliografia.

1. Coskun T, Urva S, Roell WC, i wsp. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism. 2022;34(9):1234–1247.e9. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013. PMID: 35985340.

2. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, i wsp. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023;389(6):514–526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972. PMID: 37366315.

3. Rosenstock J, Frias JP, Jastreboff AM, i wsp. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes. The Lancet. 2023;402(10401):529–544. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. PMID: 37385280.

4. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, i wsp. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 2021;384:989–1002. PMID: 33567185.

5. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, i wsp. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387:205–216. PMID: 35658024.

6. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, i wsp. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2021;385:503–515. PMID: 34170647.

7. Eli Lilly and Company. TRIUMPH-1 Phase 3 topline results. 21 maja 2026.

8. Eli Lilly and Company. TRIUMPH-2 and TRIUMPH-3 Phase 3 topline results. 23 lipca 2026.

9. ClinicalTrials.gov. TRIUMPH-1 – A Study of Retatrutide in Participants Who Have Obesity or Overweight. NCT05929066.

Informacja: artykuł ma charakter edukacyjny i przedstawia dane pochodzące z literatury naukowej oraz badań klinicznych. Nie stanowi porady medycznej ani instrukcji stosowania opisanych substancji. Materiały badawcze nie są produktami leczniczymi i nie są przeznaczone do stosowania u ludzi.