Tirzepatyd (Tirzepatide)

Tirzepatyd (ang. tirzepatide) jest cząsteczką należącą do nowej generacji leków inkretynowych. W odróżnieniu od klasycznych agonistów receptora GLP-1 oddziałuje jednocześnie na dwa receptory hormonalne: GIPR oraz GLP-1R. To właśnie podwójny mechanizm działania sprawił, że tirzepatyd stał się jednym z najważniejszych kierunków badań nad leczeniem otyłości i cukrzycy typu 2.

Substancja została opracowana przez Eli Lilly i jest składnikiem leku Mounjaro. W Unii Europejskiej Mounjaro jest obecnie dopuszczony m.in. do leczenia cukrzycy typu 2 oraz kontroli masy ciała u odpowiednio kwalifikujących się osób z otyłością lub nadwagą i współistniejącymi problemami zdrowotnymi. (European Medicines Agency (EMA))
 

Czym jest tirzepatyd?

Tirzepatyd jest syntetycznym peptydem działającym jako podwójny agonista receptorów GIP i GLP-1.

Najprościej można przedstawić jego mechanizm jako:

Tirzepatyd → GIPR + GLP-1R

Oba receptory uczestniczą w regulacji metabolizmu, gospodarki glukozowej, wydzielania insuliny oraz kontroli przyjmowania pokarmu.

To odróżnia tirzepatyd od semaglutydu:

Semaglutyd → GLP-1R

Tirzepatyd → GIPR + GLP-1R

Natomiast rozwijany eksperymentalnie retatrutyd rozszerza tę koncepcję jeszcze o trzeci receptor:

Retatrutyd → GIPR + GLP-1R + GCGR

Dlatego tirzepatyd bywa określany jako dual agonist, podczas gdy retatrutyd jest agonistą potrójnym.
 

Jak działa receptor GLP-1?

GLP-1, czyli glucagon-like peptide-1, jest hormonem inkretynowym wydzielanym fizjologicznie przez przewód pokarmowy po spożyciu posiłku.

Aktywacja receptora GLP-1 może zwiększać zależne od glukozy wydzielanie insuliny, ograniczać wydzielanie glukagonu w warunkach hiperglikemii, wpływać na opróżnianie żołądka oraz mechanizmy sytości.

W praktyce wpływ na ośrodkowy układ nerwowy może powodować zmniejszenie apetytu i ilości przyjmowanej energii.

Tirzepatyd nie kończy jednak działania na GLP-1.
 

Jaką rolę pełni GIP?

GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) jest drugim hormonem inkretynowym.

Jego receptor – GIPR – występuje m.in. w trzustce i innych tkankach uczestniczących w regulacji metabolizmu.

Połączenie aktywności GIPR oraz GLP-1R było jednym z kluczowych założeń stojących za stworzeniem tirzepatydu.

Mechanizmy działania obu szlaków częściowo się uzupełniają. Efektem jest bardzo silny wpływ na kontrolę glikemii oraz masę ciała, co zostało następniepotwierdzone w dużych randomizowanych badaniach klinicznych. (New England Journal of Medicine)
 

Tirzepatyd a redukcja masy ciała – badanie SURMOUNT-1

Jednym z najważniejszych badań tirzepatydu było SURMOUNT-1, którego wyniki opublikowano w 2022 roku w The New England Journal of Medicine.

Do badania zakwalifikowano 2539 dorosłych z otyłością lub nadwagą z co najmniej jednym powikłaniem związanym z masą ciała. Osoby z cukrzycą zostały wykluczone.

Uczestnicy otrzymywali tirzepatyd lub placebo przez 72 tygodnie. (New England Journal of Medicine)

Wyniki były bardzo wyraźne.

Średnia zmiana masy ciała wyniosła około:

W najwyższej badanej dawce średnia redukcja masy ciała przekroczyła więc 20% początkowej masy ciała. (New England Journal of Medicine)

To właśnie SURMOUNT-1 było jednym z badań, które zmieniły postrzeganie farmakologicznego leczenia otyłości.

Co dzieje się po kilku latach stosowania?

Szczególnie interesujące są późniejsze dane z przedłużonej obserwacji uczestników SURMOUNT-1 mających jednocześnie otyłość i stan przedcukrzycowy.

Badanie trwało aż 176 tygodni.

Po tym czasie średnia zmiana masy ciała wynosiła:

5 mg: −12,3%

10 mg: −18,7%

15 mg: −19,7%

w porównaniu z −1,3% w grupie placebo. (New England Journal of Medicine)

Badanie analizowało również rozwój cukrzycy typu 2, dzięki czemu dostarczyło danych znacznie wykraczających poza sam krótkoterminowy spadek masy ciała.
 

Tirzepatyd a semaglutyd – badanie SURPASS-2

Jednym z najbardziej interesujących badań było SURPASS-2, ponieważ tirzepatyd porównano bezpośrednio z semaglutydem.

Badanie obejmowało osoby z cukrzycą typu 2.

Tirzepatyd w badanych dawkach zapewnił większą redukcję HbA1c niż semaglutyd 1 mg, a także większą redukcję masy ciała. (New England Journal of Medicine)

Trzeba jednak zwrócić uwagę na ważny szczegół: badanie wykorzystywało semaglutyd 1 mg, więc jego wyników nie należy bezpośrednio interpretować jako porównania tirzepatydu z każdą obecnie stosowaną dawką semaglutydu.

To ważne, ponieważ w internecie SURPASS-2 jest czasami przedstawiane zbyt dużym uproszczeniem jako dowód, że „tirzepatyd jest zawsze lepszy od semaglutydu”.

Badania kliniczne wymagają bardziej precyzyjnej interpretacji.
 

Tirzepatyd, semaglutyd i retatrutyd – czym się różnią?

Najważniejsza różnica znajduje się na poziomie receptorów.

Semaglutyd jest agonistą receptora GLP-1.

Tirzepatyd aktywuje GLP-1R i GIPR.

Retatrutyd jest natomiast eksperymentalnym agonistą GLP-1R, GIPR oraz receptora glukagonowego GCGR.

Nie oznacza to jednak automatycznie, że większa liczba aktywowanych receptorów oznacza „lepszy lek”. Ostateczne znaczenie kliniczne zależy od wyników kontrolowanych badań, profilu bezpieczeństwa, tolerancji i konkretnego wskazania.

To szczególnie istotne w przypadku retatrutydu, ponieważ jego status regulacyjny i baza danych klinicznych nie są takie same jak w przypadku zatwierdzonego tirzepatydu.
 

Czy tirzepatyd wpływa tylko na masę ciała?

Nie.

Badania nad tirzepatydem obejmują znacznie więcej niż samą redukcję masy ciała.

Jednym z ciekawszych przykładów jest program SURMOUNT-OSA, w którym oceniano osoby z otyłością i umiarkowanym lub ciężkim obturacyjnym bezdechem sennym.

W dwóch randomizowanych badaniach fazy 3 wykazano znaczącą poprawę nasilenia bezdechu sennego mierzonego wskaźnikiem AHI oraz zmniejszenie masy ciała. Wyniki opublikowano w New England Journal of Medicine. (DOI)

EMA uwzględnia obecnie wyniki dotyczące obturacyjnego bezdechu sennego w dokumentacji produktu. (European Medicines Agency (EMA))
 

A co z układem sercowo-naczyniowym?

Tutaj mamy już również duże badanie wyników sercowo-naczyniowych — SURPASS-CVOT.

W badaniu uczestniczyło ponad 13 tysięcy pacjentów z cukrzycą typu 2 i miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową.

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 12,2% pacjentów otrzymujących tirzepatyd oraz 13,1% otrzymujących dulaglutyd.

Tirzepatyd spełnił kryterium non-inferiority, czyli wykazano, że pod względem głównego złożonego punktu sercowo-naczyniowego nie był gorszy od dulaglutydu. Badanie nie wykazało natomiast statystycznie istotnej przewagi dla pierwszorzędowego punktu końcowego. (New England Journal of Medicine)

To ważne rozróżnienie i dobry przykład, dlaczego wyniki badań warto przedstawiać dokładnie, a nie zamieniać ich w marketingowe hasła.
 

Działania niepożądane tirzepatydu

Najczęstsze działania niepożądane są związane z przewodem pokarmowym.

EMA wymienia przede wszystkim m.in.:

nudności, biegunkę, wymioty, zaparcia i ból brzucha.

Dolegliwości żołądkowo-jelitowe częściej występują w okresach zwiększania dawki i zazwyczaj mają łagodne lub umiarkowane nasilenie. (European Medicines Agency (EMA))

Hipoglikemia jest szczególnie istotna przy jednoczesnym stosowaniu niektórych innych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina lub pochodne sulfonylomocznika. (European Medicines Agency (EMA))

Pełny profil przeciwwskazań, ostrzeżeń i interakcji powinien być oceniany na podstawie aktualnej Charakterystyki Produktu Leczniczego.
 

Czy tirzepatyd jest lekiem?

Tak.

To bardzo ważne rozróżnienie.

Tirzepatyd nie jest wyłącznie „peptydem badawczym”. Jest substancją czynną zatwierdzonego produktu leczniczego.

Mounjaro otrzymał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej 15 września 2022 roku. Aktualne wskazania EMA obejmują cukrzycę typu 2 oraz kontrolę masy ciała u określonych grup pacjentów. (European Medicines Agency (EMA))

Jednocześnie należy odróżnić zatwierdzony produkt leczniczy od materiałów zawierających tirzepatyd oferowanych wyłącznie jako odczynniki lub materiały do badań laboratoryjnych.
 

Dlaczego tirzepatyd jest tak interesujący z naukowego punktu widzenia?

Historia farmakoterapii metabolicznej pokazuje wyraźną ewolucję:

jeden receptor → dwa receptory → trzy receptory.

Semaglutyd pokazał potencjał silnej aktywacji GLP-1R.

Tirzepatyd dołączył do tego aktywację GIPR.

Kolejnym etapem badań stały się cząsteczki potrójne, takie jak retatrutyd, obejmujące dodatkowo receptor glukagonowy.

Nie chodzi więc wyłącznie o „kolejne środki na odchudzanie”. To rozwój całej klasy cząsteczek pozwalających badać, w jaki sposób jednoczesna modulacja kilku szlaków hormonalnych wpływa na homeostazę energetyczną, gospodarkę glukozową, apetyt i metabolizm.
 

Podsumowanie

Tirzepatyd (tirzepatide) jest podwójnym agonistą receptorów GIPR i GLP-1R oraz jedną z najlepiej przebadanych cząsteczek nowej generacji stosowanych w leczeniu zaburzeń metabolicznych.

Programy SURPASS i SURMOUNT wykazały jego istotny wpływ na kontrolę glikemii oraz masę ciała. W SURMOUNT-1 średnia redukcja masy ciała po 72 tygodniach dochodziła do 20,9%, natomiast długoterminowa obserwacja dostarczyła danych obejmujących 176 tygodni terapii. (New England Journal of Medicine)

Rozwój tirzepatydu jest również ważnym etapem ewolucji terapii inkretynowych:

GLP-1 → GLP-1/GIP → GLP-1/GIP/glukagon.

Dlatego z perspektywy naukowej tirzepatyd jest ważnym punktem odniesienia zarówno dla wcześniejszych agonistów GLP-1, takich jak semaglutyd, jak i rozwijanych obecnie cząsteczek wieloreceptorowych.

Bibliografia

1. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387:205–216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038. (New England Journal of Medicine)

2. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2021;385:503–515. DOI: 10.1056/NEJMoa2107519. (New England Journal of Medicine)

3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. New England Journal of Medicine. Badanie obejmujące 176-tygodniową obserwację uczestników SURMOUNT-1 z otyłością i stanem przedcukrzycowym. (New England Journal of Medicine)

4. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. New England Journal of Medicine. 2024;391:1193–1205. DOI: 10.1056/NEJMoa2404881. (DOI)

5. SURPASS-CVOT Investigators. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. (New England Journal of Medicine)

6. European Medicines Agency. Mounjaro – European Public Assessment Report (EPAR). Aktualizacja dokumentacji produktu: sierpień 2026. (European Medicines Agency (EMA))

Oficjalna dokumentacja Mounjaro — EMA